Depuis maintenant quelques années, les probiotiques ont acquis une énorme popularité auprès du grand public. La découverte des probiotiques a longtemps reposé sur une approche dite « top-down » dans laquelle certaines bactéries du microbiote intestinal étaient retrouvées en plus grande quantité chez des individus en bonne santé par rapport à des patients dont l’état de santé était altéré. C’est ainsi qu’un éventail de bactéries proposées naturellement bénéfiques pour la santé a été découvert comme par exemple les souches de Bifidobacterium et de Lactobacillus (1). Cependant, l’avènement et le développement de nouvelles technologies moléculaires nous a permis d’identifier de nouveaux candidats probiotiques pour lesquels la culture était auparavant limitée (2). 

Par exemple, une faible proportion de Faecalibacterium prausnitzii (F prausnitzii) a été retrouvé dans le microbiote intestinal d’un certain nombre de patients souffrant de diabète, de cancers colorectaux et  a été fortement associée à un risque accru de rechute de la maladie de Crohn (MC) (3–6). Ce résultat suggère que F prausnitzii pourrait être utilisée en tant que traitement potentiel pour corriger la dysbiose et réduire l’inflammation chez les patients souffrant de la maladie de Crohn.  En effet, F prausnitzii produit certaines molécules particulières (le butyrate et l’acide salicylique notamment) qui possèdent la capacité d’inhiber certaines voies inflammatoires et de stimuler d’autres voies anti-inflammatoires chez l’hôte (7). Le butyrate est également capable d’induire l’apoptose (la mort) de cellules coliques cancéreuses (8). Les propriétés anti-inflammatoires de F prausnitzii semblent faire de cette bactérie un candidat probiotique intéressant dans le traitement d’un certain nombre de pathologies. Cependant, F prausnitzii est malheureusement très sensible à l’oxygène, ce qui rend son développement en tant que probiotique particulièrement difficile.

La souche probiotique Akkermancia muciniphila (A. muciniphila; une bactérie peu présente dans le microbiote de patients souffrant d’obésité, de diabète de type 2 et de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin a également été identifiée par cette approche dite « top-down » (9–12). C’est surtout dans le cadre de l’obésité que ce probiotique est actuellement étudié. En effet, l’administration de cette bactérie chez des modèles animaux nourris avec une diète riche en gras (modèle murin d’obésité) a révélé une efficacité contre le développement de l’obésité. Plus spécifiquement, A. muciniphila semble améliorer certains paramètres métaboliques associés à l’obésité tels que la résistance à l’insuline, la stéatose hépatique (infiltration de lipides dans le foie) et la perméabilité intestinale (qui peut être au favorable au passage délétère pour l’organisme de certaines molécules bactériennes, comme le LPS (https://microbiome-foundation.org/microbiote-intestinal-metabolisme-energetique-et-obesite-partie-2/) (13–15). Récemment, cette bactérie a fait l’objet d’une étude clinique sur un faible effectif de sujets en surpoids ou obèses et confirme le rôle bénéfique de la supplémentation de A muciniphila sur les paramètres métaboliques évoqués précédemment (16). Les mécanismes par lesquels A muciniphila prévient l’obésité, ne sont pas encore totalement connus. Cependant, une étude très récente démontre que la bactérie est capable de produire une protéine spécifique qui agirait sur la libération intestinale d’une hormone (Glucagon-like peptide 1) impliquée dans la régulation du métabolisme glucidique. Cette protéine entrainerait également une augmentation de la dépense énergétique (notamment de la thermogenèse ; capacité de l’organisme à produire de la chaleur) pouvant alors contribuer à la perte de poids (17). Cependant, dans l’étude clinique citée précédemment, seules des tendances sur la réduction du poids corporel, de la masse grasse et du tour de hanches ont été observés chez les sujets traités en comparaison du groupe placebo (16).

En plus de la stratégie « top down » présentée plus haut, une stratégie dite « bottom-up » a récemment émergé dans le cadre des avancées techniques liées au microbiote intestinal et à l’identification de probiotique. Cette stratégie « bottom-up » est basée sur la prédiction informatique de potentielles bactéries à produire des molécules (métabolites ou protéines) capables de moduler le métabolisme du microbiote ou de l’hôte et donc de jouer un rôle important sur la santé ou les pathologies. C’est ainsi qu’a été identifiée la souche Hafnia alvei 4597, qui possède la capacité de produire une protéine (la caseinolytic peptidase B ; ClpB) mimant les effets du neuropeptide anorexigène α-melanocytes stimulating hormone (α-MSH) une hormone « coupe faim » produite par le cerveau (18). En outre, une plus faible abondance d’Enterobacterales (bactéries productrices de ClpB) a été retrouvé dans le microbiote des patients obèses (19–21). Des souris obèses, nourries avec une diète riche en gras et supplémentées avec la souche probiotique Hafnia alvei 4597, affichent une réduction de la prise de poids, de la prise de masse grasse et une réduction de leur consommation alimentaire (18,19). En outre, ces effets sont associés à l’amélioration des conséquences métaboliques induites par la diète riche en gras telle que la réduction de l’hyperglycémie et du cholestérol. Ces résultats suggèrent que ce probiotique via la protéine ClpB entrainerait d’une part une satiété plus importante et d’autre part contribuerait à réduire le poids corporel. Une étude clinique réalisée chez des sujets en surpoids supplémentés avec cette souche probiotique a démontré une certaine efficacité sur la perte de poids, la réduction du tour de hanches, l’augmentation de la sensation de rassasiement (pourtant sous régime hypocalorique…) et une amélioration de la glycémie à jeun (22). Ces résultats confirment donc l’utilisation de la souche probiotique Hafnia alvei 4597 dans la gestion globale de l’excès de poids.

Prochainement, ces probiotiques dit « de précision » générés par les approches « top-down » ou « bottom-up », serviront à la nutrition de précision ou à la prévention de certaines pathologies. Par exemple, ces probiotiques pourront être utilisés pour stimuler la production de métabolites microbiens bénéfiques ou au contraire inhiber la production de composés délétères. La restauration d’un équilibre écologique par l’introduction d’espèces clés est de plus en plus à l’étude dans diverses situations pathologiques. Néanmoins, leurs preuves d’efficacité restent parfois discordantes, hétérogènes et conflictuelles entre l’industrie et les communautés médicales et scientifiques. Cette disparité peut s’expliquer, entre autres, par la nature du microbiote initial qui réside dans les intestins d’individus supplémentés en probiotique. En effet, des études récentes ont montré que les microbiotes dits « persistants » sont plus résistants à la colonisation de certaines bactéries probiotiques que les individus « permissifs » (23–25). À l’avenir, les recherches portées sur le développement de probiotique devront considérer ce facteur de variabilité intrinsèque inter-individuelle et mieux « phénotyper » les populations étudiées afin d’optimiser l’efficacité des probiotiques de nouvelle génération.

Références

1. Kelly JR, Allen AP, Temko A, Hutch W, Kennedy PJ, Farid N, et al. Lost in translation? The potential psychobiotic Lactobacillus rhamnosus (JB-1) fails to modulate stress or cognitive performance in healthy male subjects. Brain Behav Immun. mars 2017;61:50‑9. 

2. O’Toole PW, Marchesi JR, Hill C. Next-generation probiotics: the spectrum from probiotics to live biotherapeutics. Nat Microbiol. 25 avr 2017;2:17057. 

3. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, Lakhdari O, Bermúdez-Humarán LG, Gratadoux J-J, et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. PNAS. 28 oct 2008;105(43):16731‑6. 

4. Prosberg M, Bendtsen F, Vind I, Petersen AM, Gluud LL. The association between the gut microbiota and the inflammatory bowel disease activity: a systematic review and meta-analysis. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 1 déc 2016;51(12):1407‑15. 

5. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I, Bergström G, Behre CJ, Fagerberg B, et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 6 juin 2013;498(7452):99‑103. 

6. Konstantinov SR, Kuipers EJ, Peppelenbosch MP. Functional genomic analyses of the gut microbiota for CRC screening. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. déc 2013;10(12):741‑5. 

7. Ferreira-Halder CV, Faria AV de S, Andrade SS. Action and function of Faecalibacterium prausnitzii in health and disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 1 déc 2017;31(6):643‑8. 

8. De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Goncalves D, Vinera J, Zitoun C, Duchampt A, et al. Microbiota-Generated Metabolites Promote Metabolic Benefits via Gut-Brain Neural Circuits. Cell. 16 janv 2014;156(1):84‑96. 

9. Png CW, Lindén SK, Gilshenan KS, Zoetendal EG, McSweeney CS, Sly LI, et al. Mucolytic Bacteria With Increased Prevalence in IBD Mucosa AugmentIn VitroUtilization of Mucin by Other Bacteria. Official journal of the American College of Gastroenterology | ACG. nov 2010;105(11):2420‑8. 

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11. Zhang X, Shen D, Fang Z, Jie Z, Qiu X, Zhang C, et al. Human Gut Microbiota Changes Reveal the Progression of Glucose Intolerance. PLOS ONE. 27 août 2013;8(8):e71108. 

12. Yassour M, Lim MY, Yun HS, Tickle TL, Sung J, Song Y-M, et al. Sub-clinical detection of gut microbial biomarkers of obesity and type 2 diabetes. Genome Med. déc 2016;8(1):1‑14. 

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25. Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, Mor U, Dori-Bachash M, Bashiardes S, et al. Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell. 6 sept 2018;174(6):1388-1405.e21. 

Auteur

Jonathan Breton