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2 ans de recherche sur la Cholangite Sclérosante Primitive : quels résultats, quelles prochaines étapes?

By 21 septembre 2013 No Comments

Nous pourrons bientôt fêter les 2 ans du programme de recherche sur la cholangite sclérosante primitive, financé par le Fonds CSP.

2 ans, c’est l’âge où les enfants commencent à parler, c’est-à-dire à pouvoir mêler vocabulaire et syntaxe pour construire des phrases qui ont un sens.

Et nous, sommes-nous maintenant capables d’articuler les résultats des recherches pour trouver une piste de traitement?

Voici les projets que nous avons menés, et les résultats associés.

Projet 1: Base de données.

Contexte

Il n’y avait pas de base de donnée spécifique à la cholangite sclérosante primitive à l’hôpital Saint-Antoine, centre de référence national pour les maladies biliaires en France. Autrement dit, les chercheurs n’avaient pas accès à une base d’informations cliniques et d’échantillons biologiques nombreux et correctement classés pour travailler.

Objectif

Constituer une base de données qui contienne:

  • Des informations cliniques sur les patients atteints de cholangite sclérosante primitive (âge, sexe, date de détection de la maladie, évolution de la maladie, etc.);
  • Des échantillons biologiques (sang, sérum, ADN).

Résultats

  • 250 patients suivis à Saint-Antoine pour CSP seront entrés dans la base de donnée clinique fin 2013. Pour la moitié de ces patients environ, 2 échantillons de sang et de sérum auront été prélevés.
  • L’ADN de 60 patients a été extrait.
  • Les bases de données cliniques et biologiques ont été construites en concertation avec le consortium international sur la cholangite sclérosante primitive (qui regroupe les 20 pays leaders pour la recherche sur la cholangite sclérosante primitive dans le monde) et elles sont utilisables par les équipes de recherches du consortium.
  • 45 échantillons d’ADN ont été transmis au consortium international sur la cholangite sclérosante primitive, et ont servi à une étude publiée dans Nature Genetics (Liu JZ et al. 2013).

Prochaines étapes

  • Un projet est en cours d’élaboration avec l’hôpital de La Pitié Salpétrière pour étudier la valeur prédictive des tests sanguins.
  • La base de données continuera d’être complétée, à la fois par les nouveaux patients qui rejoindront Saint-Antoine, et par les patients atteints de cholangite sclérosante primitive en province.
  • Le technicien de recherche clinique qui s’est occupé de mettre en place cette base de donnée a donné toute satisfaction et son recrutement en CDI sera envisagé à la fin 2014 pour poursuivre son travail.

Projet 2: Études des anormalités des canaux biliaires chez des patients atteints de cholangite sclérosante primitive, pour trouver des paramètre prédictifs de l’évolution de la maladie.

Contexte

Aujourd’hui, lorsqu’un patient est diagnostiqué malade de la cholangite sclérosante primitive, on ne peut pas l’informer sur ses chances de survie ou le rythme d’évolution probable de sa maladie. Il n’est pas non plus possible de prévoir un traitement personnalisé.

Objectif

Trouver des corrélations prédictives entre les anormalités des canaux biliaires et l’évolution de la cholangite sclérosante primitive. Autrement dit, on cherche, à partir des radios des canaux biliaires des patients,

  • à pouvoir classer ceux-ci en 3 groupes (maladie stable, faiblement évolutive et fortement évolutive)
  • et à prédire l’évolution de la CSP pour chacun de ces groupes.

Le but, à plus long terme, est de prescrire à ces groupes des traitements différents et adaptés.

Résultats

  • La CSP s’aggrave plus vite chez les patients qui ont un foie hétérogène et/ou présentant des dysmorphies.
  • Une vésicule biliaire élargie pourrait jouer un rôle protecteur, qui reste cependant à confirmer et mieux définir,chez les patients atteints de CSP.
  • Le travail a été accepté pour publication dans la revue Hepatology.

Prochaines étapes

  • Une étude prospective d’une durée de 5 ans, qui portera sur 500 à 1.000 patients dans plus de 10 pays, sera conduite dans le cadre du consortium international (iPSCsg), sous la direction d’Olivier Chazouillières (hôpital Saint-Antoine). L’objectif est de trouver des facteurs prédictifs de l’évolution de la cholangite sclérosante, en mesurant, cette fois-ci, la rigidité du foie.
  • L’hypothèse que la vésicule biliaire élargie pourrait jouer un rôle protecteur chez les patients atteints de CSP est l’un des projets de recherche financés en 2013.

Projet 3: Études de l’écosystème intestinal de la CSP.

Contexte

On constate dans les recherches scientifiques récentes que des modifications de l’écosystème intestinal peuvent être à l’origine de maladies auto-immunes. On suspecte la CSP d’être une maladie auto-immune.

Objectif

Mettre en évidence et connaître des anormalités de l’écosystème intestinal chez les patients atteints de CSP.

Résultats

Le projet a été retardé, pour des raisons juridiques liées à protection des données. Il reprendra en 2014.

Projet 4: Rôle des récepteurs de la vitamine D.

Contexte

Plusieurs constats:

  • Un gradient Nord-Sud de prévalence de la CSP est connu. La CSP est plus fréquente dans les pays scandinaves que dans les pays du Sud de l’Europe.
  • Le soleil étant nécessaire au corps pour produire de la vitamine D, les habitants des pays scandinaves souffrent plus souvent que les autres d’un manque de vitamine D.
  • Le récepteur de la vitamine D (protéine qui permet à la vitamine D d’exercer ses effets), influence le niveau de production de la bile par le foie.
  • Le sérum des patients atteints de fibrose du foie présente souvent un niveau anormalement bas de vitamine D.
  • Enfin, le récepteur de la vitamine D influence la production d’une protéine de jonction (la protéine e-cadhérine) qui assure la liaison inter-cellulaire dans les canaux biliaires.

Or, au cours de la CSP, les canaux biliaires s’enflamment et se balafrent, ce qui provoque un rétrécissement des canaux biliaires. Du coup, la bile n’est plus bien évacuée du foie. Cette accumulation anormale de bile dans le foie endommage les cellules du foie.

D’où 2 objectifs thérapeutiques:

  • Limiter l’accumulation anormale de bile dans le foie.
  • Limiter les balafres et les inflammations des canaux biliaires.

Il est donc intéressant de comprendre le rôle exact du récepteur à la vitamine D, pour voir

  • Comment il régule la production de bile;
  • Comment il protège les canaux biliaires (en stimulant la production de la protéine e-cadhérine).

À terme, ces travaux sur le récepteur à la vitamine D devraient permettre de mieux savoir si celui-ci pourrait devenir une cible thérapeutique.

Objectif

Le travail de recherche porte uniquement sur le rôle du récepteur de la vitamine D dans la production de la protéine e-cadhérine. Le récepteur à la vitamine D protège-t-il l’intégrité des canaux biliaires?

Résultats

  • Le récepteur de la vitamine D joue bien un rôle protecteur pour les canaux biliaires. Les souris privées de récepteur de la vitamine D développent beaucoup plus de balafres et d’inflammations dans leurs canaux biliaires que le groupe de souris « témoins » (avec des récepteurs à la vitamine D).
  • Le travail a été publié en 2013 dans la revue Hepatology.

Prochaines étapes

  • Chercher un laboratoire privé partenaire pour faire un test clinique en donnant de la vitamine D aux patients.
  • De nouveaux modèles de souris sans récepteur à la vitamine D et sans gène ABCB4 (les souris sans gène ABCB4 sont les souris utilisées habituellement pour travailler sur la CSP, car elles développent des caractéristiques pathologiques très similaires à celles de la CSP) ont été fabriqués en 2013, de façon à pouvoir, en 2014, lancer de nouveaux travaux sur ce sujet.

Projet 5: Comprendre le rôle de 2 types de cellules dans la production de nouveaux vaisseaux sanguins dans le foie.

Contexte

L’angiogenèse est un mécanisme par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins se forment à partir de vaisseaux existants. La cholangite sclérosante primitive est associée à un manque d’angiogenèse. Mais l’excès d’angiogénèse favorise la fibrose, donc est aussi délétère.

Objectif

Les chercheurs de Saint-Antoine ont étudié deux types de cellules (les myofibroblastes PMFs et les myofibroblastes HSC-MFs) impliquées dans l’angiogenèse et la fibrose du foie, pour comprendre leur rôle respectif.

Résultats

  • Les chercheurs ont mis en évidence le fait que les myofifroblastes PMFs favorisaient l’angiogenèse dans le foie.
  • Un manuscrit est en préparation.

Prochaines étapes

  • Le rôle du second type de cellules impliqué dans l’angiogenèse du foie (myofibroblaste HSC-MF) sera étudiée en 2014.
  • Le lien entre angiogenèse et progression de la fibrose (l’angiogenèse retarde-t-elle ou non la fibrose?) fait l’objet d’un sujet de thèse sur 2012-2014.

Projet 6: Mieux comprendre les mécanismes de la fibrose

Contexte

La cholangite sclérosante primitive provoque une fibrose du foie et des voies biliaires. Le mécanisme précis de la fibrose du foie n’est pas bien connu. On sait que les myofibroblastes (cellules qui ont la capacité de produire une matrice extracellulaire temporaire) jouent un rôle clé dans cette fibrose. En effet, ces cellules (les myofibroblastes) permettent aux tissus de se cicatriser. Or, la fibrose correspond à une surproduction de tissu cicatriciel. Cela étant, il existe plusieurs types de myofibroblastes dans le foie, et leur rôle exact dans le développement de la fibrose n’est pas connu. Les chercheurs se sont intéressés aux deux types principaux de moyfibroblastes présents dans le foie (HSC-MFs et PMFs), et ils ont essayé de comprendre leur rôle respectif dans la formation de la fibrose.

Objectif

Comprendre le rôle des myofibroblastes HSC-MFs et PMFs dans le mécanisme de la fibrose du foie.

Résultats

Le projet est en cours.

Projet 7: Tester des traitements anti-fibrosant sur les patients atteints de CSP.

Il s’agit de mesurer l’impact, sur la fibrose du foie, de traitements anti-fibrosant. Le projet est en cours, à Saint-Antoine.

Projet 8: Mettre en évidence une corrélation entre l’élargissement de la vésicule biliaire et l’évolution de la CSP.

Il s’agit de la suite du projet 2. L’objectif est toujours de parvenir à trouver des paramètre prédictifs de l’évolution de la CSP chez les patients.

Projet 9: Influence de la diète sur la flore intestinale et les lésions biliaires

Ce projet, lancé en 2013, étudie, sur 3 populations différentes de souris (ces 3 populations de souris étant des souris qui développent des lésions des voies biliaires similaires à celles provoquées par la CSP), l’influence de la diète sur:

  • la fore intestinale et
  • les lésions des voies biliaires.

Et pour 2014?

Des nouveaux projets, et l’approfondissement des recherches sur certaines projets précédents seront menés.

Les équipes travailleront avec les réseaux nationaux (via le centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires) et internationaux (international PSC study group) spécialisés sur la cholangite sclérosante primitive. Les projets 2014 poursuivent 4 objectifs:

  • Permettre de prédire l’évolution de la maladie et proposer de nouveaux traitements aux sujets ayant une forme évolutive. Pour répondre à cet objectif la base de données cliniques des sujets suivis à Saint-Antoine sera régulièrement mise à jour ainsi que la biobanque en particulier de sérum. La valeur prédictive de mesure d’élasticité du foie fera l’objet d’une étude monocentrique à Saint-Antoine et d’une étude internationale.
  • Caractériser la flore intestinale chez les sujets ayant une cholangite sclérosante primitive. Le rôle des produits bactériens et fungiques dans l’induction de l’inflammation et la fibrose des voies biliaires caractérisant la maladie, est suspecté. Il s’agit de la reprise du projet 3 qui avait été retardé.
  • Comprendre les mécanismes responsables de l’inflammation des voies biliaires à l’aide de modèles de souris génétiquement modifiées, permettant d’élucider notamment la contribution de l’alimentation, de la flore intestinale, et des mécanismes de protection impliquant notamment la vitamine D. Il s’agit de la poursuite du projet 9.
  • Identifier la principale cellule responsable de la fibrose (tissu cicatriciel) L’objectif du projet est d’identifier ces cellules en utilisant des approches expérimentales permettant de marquer les cellules génétiquement dans le foie des souris de façon à les suivre au cours du développement de la fibrose et de les détruire sélectivement.